Na een legaat van Samuel Edersheim (1856-1917) en zijn echtgenote Carolina Edersheim-Kalker (1857-1928) was nieuwbouw van een Joods weeshuis mogelijk.

Speciaal voor de opvang en zorg van weeskinderen ontwierp het architectenbureau Simons & Van Braningen in de Pletterijstraat 66 het nieuwe gebouw. In 1932 verhuisden de weeskinderen van de Raamstraat naar de Pletterijstraat. Op 4 mei 1932 vond de officiële opening plaats.

Vanaf 1933, direct nadat Adolf Hitler en zijn Nazi-partij in Duitsland aan de macht waren gekomen, zorgde het weeshuis ook voor de opvang van vluchtelingenkinderen uit Duitsland en later ook uit Oostenrijk. In de late avond van 5 maart 1943 deed de Duitse bezetter een inval in het weeshuis. Alle aanwezigen, personeel en kinderen, werden hardhandig uit het weeshuis gehaald en gedwongen in te stappen in klaarstaande vrachtwagens en op transport gezet naar Westerbork.

De meeste kinderen en volwassenen zijn op 10 maart 1943 doorgestuurd naar het vernietigingskamp Sobibór, waar zij op 13 maart 1943 zijn omgebracht. Na de Tweede Wereldoorlog is het Joodse weeshuis aan de Pletterijstraat niet meer heropend.

De Vereniging Israëlitisch Weeshuis wijzigde in 1978 de statuten. Met het vermogen van het voormalige weeshuis steunt de vereniging (sinds 2000 stichting) sociale projecten voor vooral Joodse kinderen in Nederland en in het buitenland.