MET EEN ZACHTE G : Genfoutje

Foto: Het onderzoeksteam met v.l.n.r. Rachel ter Bekke, Funs Patelski, Paula Helderman-van den Enden, Arthur van den Wijngaard en Paul Volders.

Interview
Een potentiële veroorzaker van plotse hartdood en mogelijk wiegendood. Een genfoutje heeft zich in ten minste drie Zuid-Limburgse families genesteld, al generaties lang. Gevolg: enkele tientallen sterfgevallen. Toch hebben de meeste dragers van deze erfelijke afwijking helemaal geen klachten. Als tiener viel Miranda regelmatig flauw. Epilepsie, dachten de artsen en ze schreven medicijnen voor. De Zuid-Limburgse gebruikte de tabletten jarenlang trouw, maar kreeg gaandeweg steeds meer twijfels over die diagnose. Ze stopte met de medicatie, achteraf misschien wel haar redding. Op een kwade dag werd ze onwel. Weer zo’n flauwte, leek wel. Ambulance erbij, ziekenhuisopname in Heerlen, hartbewaking. „Ze zagen gekke dingen op de monitor. Een heel snel hartritme, extra slagen, mijn hart leek op hol.” Daar kreeg ze haar eerste hartstilstand. Of liever gezegd: haar eerste circulatiestilstand. Het hart staat geeneens stil: de pompkamers doen wat raar, door een elektriciteitstoornis. Ze fladderen, vlinderen, trillen, bibberen. Maar ze maken geen fikse knijpbeweging, ontwikkelen geen pompkracht om het bloed door de slagaderen te stuwen. In zo’n geval redt een defibrillator je leven. De stroomstoot roept het hart weer tot de orde. Haar tweede hartstilstand kreeg Miranda in het ziekenhuis van Maastricht waar ze voor intensieve academische zorg werd overgenomen. Opnieuw kon ze worden gereanimeerd en het navertellen. Op het elektrocardiogram (ECG) viel iets op. De elektrische ontspanningsfase van het hart na elke samentrekking duurde bij Miranda veel langer dan normaal. Dit duidt op een zeldzame, ernstige stoornis met een vreemde naam, het lange-QT-syndroom. Een erfelijke aandoening die plotse hartdood kan veroorzaken, zoals bij jonge, ogenschijnlijk kerngezonde sporters.

Samenvatting2:

De letters Q en T verwijzen naar de pieken en dalen op het ECG: er zit een veel te lange tijd tussen punt Q, een dal, en het einde van de piek T. De ontspanningsfase duurt zo lang, dat het hart ‘wakker schrikt’ en als een idioot gaat kloppen. Als gevolg van ‘kamerfibrilleren’ – de ritmechaos in de pompkamers – crasht de elektrische aansturing. Gevolg: een circulatiestilstand. Cardiologen die van Miranda’s ‘epilepsieverleden’ hoorden, schrokken zich rot. „Als je toch weet dat epilepsiemedicijnen voor deze patiënten verboden zijn: die verergeren juist hun zware ritmestoornis”, zegt Paul Volders hoofdschuddend. Hij is als cardioloog verbonden aan het Maastricht UMC+. ‘Aandachtsgebied genetische cardiologie’, meldt zijn visitekaartje. Cardioloog Rachel ter Bekke schuift aan. Zij tweeën en verder twee klinisch genetici, Ingrid Krapels en Paula Helderman, klinisch-moleculair geneticus Arthur van den Wijngaard en beroepsgenealoog Funs Patelski uit Klimmen leggen de wortels bloot van een gendefect dat in minstens drie Zuid-Limburgse families is geslopen. Het foutje is miniem: in de DNA-code, de blauwdruk van het menselijk lichaam met een schier oneindige letterreeks die in grofweg 750 dikke telefoonboeken zou passen, staat één letter verkeerd. Het gen (‘SCN5A’ genaamd) bevat instructies voor de elektrische aansturing van de hartslag en zorgt daarmee voor een regelmatig hartritme. Van de mutaties in dit gen was al bekend dat zij onder meer ten grondslag liggen aan het lange-QT-syndroom. Er worden trouwens ook andere hartstoornissen aan deze erfelijke afwijking toegeschreven, aandoeningen die in het ergste geval eveneens via ritmechaos in de pompkamers een circulatiestilstand teweeg kunnen brengen. Dit specifieke Zuid-Limburgse genfoutje – er zijn honderden mutaties van het SCN5A-gen – is slechts één keer eerder gemeld, in een Amerikaanse publicatie. De gevolgen van het ‘drukfoutje’ zijn groot.

Samenvatting3:

Rachel ter Bekke: „In tenminste drie families zijn inmiddels enkele tientallen mensen plots overleden of moesten worden gereanimeerd. Dat hebben we teruggerekend naar de recente generaties. Dan heb je het in totaliteit over circa duizend mensen. Het risico is dus klein, de impact enorm.” Het gendefect wordt ook in verband gebracht met wiegendood. Paul Volders: „Dat hebben we in deze families nog niet aangetoond. We weten het niet zeker. Maar: als er in de familie wiegendood én ritmestoornis voorkomen, dan is de kans aanzienlijk dat de mutatie aan de wiegendood heeft bijgedragen.” Inmiddels heeft het onderzoeksteam achterhaald dat de afstammingslijnen van de drie families in het verre verleden in elkaar zijn verstrengeld. Volders: „Dat we bij deze families in de regio juist dat ene foutje hebben gevonden, gaf de verdenking dat ze gemeenschappelijke voorouders moeten hebben gehad. De afwijking is generatie na generatie doorgegeven. DNA-onderzoek heeft inmiddels aangetoond dat er inderdaad sprake is van één grote familie. Niemand wist van die verre banden, zelfs niet de familieleden die stamboomonderzoek hadden gedaan.” Funs Patelski, een bekende genealoog die achterhaalde dat Geert Wilders en Jolande Sap verre familie van elkaar zijn, deed een belangrijke ontdekking. Rachel ter Bekke: „Hij heeft een gemeenschappelijk voorouderpaar gevonden, rond 1600. We weten alleen nog niet zeker of dit hét koppel is, maar het bevestigt wat we met DNA-onderzoek hadden aangetoond. Er kunnen meerdere familielijnen vanuit dezelfde stamouders zijn ontstaan.” Inmiddels is dezelfde mutatie in Aken en ook in het Zuid-Zweedse Lund gevonden. Het genfoutje is krachtig, ofwel ‘autosomaal dominant’: iedere nakomeling van een mutatiedrager heeft 50 procent kans om zelf ook de afwijking te erven. Volders: „Bij vier kinderen in een gezin zullen statistisch gezien twee kinderen de mutatie ook hebben.

Samenvatting4:

Dan is het interessant om vanuit de huidige generaties terug te rekenen naar de gemeenschappelijke voorouders bij wie de mutatie voor het eerst optrad. Als je gaat rekenen vanaf het jaar 1600 met gemiddelde kindertallen van drie, vier, over tien generaties dan kom je tot vele duizenden mensen die naar dat ene voorouderpaar zijn te herleiden.” Dat zijn grote aantallen. Toch heeft plotse hartstilstand in Zuid-Limburg door deze ritmestoornissen geen epidemische omvang gekregen. Volders: „Klinkt best eng als je hoort dat je deze genafwijking hebt, maar gek genoeg valt dat wel mee.” De onderzoekers denken namelijk dat er één of meerdere andere boosdoeners nodig zijn die het gendefect tot een echte killer maken. De belangrijkste genetische medeverdachte is een nog onbekende afwijking in een ander gen, of misschien in meerdere andere genen. Een vrij onopvallend defect, denkt Ter Bekke: „Dat zal minder invloed op het hartritme hebben. We denken dat zeer veel mensen deze onopvallende genetische afwijking hebben.” Maar omdat de zeldzame ‘Zuid-Limburgse’ SCN5A-mutatie bij hen ontbreekt, merken ze er verder niets van. De wetenschappers zijn nu hard op zoek naar die andere boosdoeners, geholpen door de mogelijke vondst van het zestiende-eeuwse voorouderpaar. Volders: „De ontdekking van deze foundermutatie is zeer belangrijk in genetisch onderzoek, zeker bij plotse hartstilstand. Alleen in een regio waar de familieleden genetisch zo dicht bij elkaar staan, ze zijn in feite bloedverwanten, kan een onderzoek naar hun genetische verschillen vrucht afwerpen. Dat zou anders zijn als het gendefect bijvoorbeeld ook in China zou zijn gevonden.” De wetenschappers zoeken naar een speld in een kleine, Zuid-Limburgse hooiberg. Dat is te overzien. Volders: „We denken dat de nieuwe inzichten ons uiteindelijk ook helpen te begrijpen wie nou een ritmestoornis bij een hartinfarct krijgt en wie niet.”

Samenvatting5:

Dit zijn de onbekende genetische ‘medeverdachten’ die bij een veel groter publiek aanwezig moeten zijn. „Als we de belangrijkste boosdoeners vinden, naast de al bekende SCN5A-mutatie, hebben we een grote wetenschappelijke vondst gedaan. Die zal ook veel betekenen voor de medische zorg van mutatiedragers. „Er zijn inmiddels circa honderd inwoners in de regio op het genfoutje getest. Bij enkelen waren incidentele hartritmestoornissen zo gevaarlijk dat bij hen preventief een inwendige defibrillator (ICD) werd geplaatst. Een kastje dat het hartritme voortdurend checkt, zo nodig bijstuurt en bij een hartstilstand een levensreddende schok geeft. Ter Bekke: „Zo hebben we een ICD bij een patiënt geïmplanteerd bij wie we nachtelijke ritmestoornissen zagen, met een zeer lange QT-tijd. Hij had er zelf nooit iets van gemerkt.” Ook Miranda kreeg zo’n ICD. „Ik kan weer een vrij normaal leven leiden, enkele kleine uitzonderingen daargelaten. Ik mag bij de veiligheidscontrole op de vliegvelden niet door het poortje en ik heb een lijst, een A4’tje, met verboden medicijnen gekregen.” Waaronder pillen tegen epilepsie. Miranda is een gefingeerde naam.

Trefwoorden:

Geografische namen:

Houthem

Organisatie: Heemkundevereniging Houthem-St.Gerlach

laatste wijziging 29-01-2024