Nadat in 1579 ook de Staten van Utrecht zich bij de Opstand hadden aangesloten, kwam de positie van de katholieken in Wijk bij Duurstede al spoedig in het gedrang. In maart 1580 viel de parochiekerk in de stad, de Grote of St.-Janskerk aan de Markt, ten prooi aan de beeldenstorm, waarna de kerk in het jaar daarop voor de hervormde eredienst in gebruik werd genomen. De pastoor had inmiddels zijn biezen gepakt. Jarenlang waren de katholieken van Wijk voor hun zielzorg aangewezen op priesters uit de omgeving en (tot 1605) de laatste biechtvader van de dominicanessen in het plaatselijke St. Maria Magdalenaklooster. Begin zeventiende eeuw werd de stad bovendien regelmatig bezocht door paters jezuïeten uit Culemborg.
In 1632 stichtten de jezuïeten een eigen statie in Wijk. Dit gebeurde met toestemming van Philippus Rovenius, apostolisch vicaris van de Hollandse Zending en als zodanig belast met het bestuur over de oude bisdommen in die gewesten van de Nederlanden waar de publieke uitoefening van de katholieke eredienst door de protestantse overheid officieel was verboden. Onder de leiding van jezuïeten pater Theodorus van Reede van Amerongen kwam de jonge statie tot grote bloei. Als zoon van Frederik van Reede (1550-1611), heer van Amerongen, behoorde deze Theodorus tot de meest invloedrijke geslachten van het Sticht en beschikte hij over goede connecties in het Wijkse stadsbestuur. Bijna veertig jaar werkte hij aan het herstel van de katholieke gemeenschap in Wijk en omstreken. Aanvankelijk vonden de meeste godsdienstoefeningen plaats bij hem thuis (in de Peperstraat of in de Achterstraat), maar in 1664 slaagde hij erin, ondanks hevige van protesten van protestantse zijde, een schuilkerk te bouwen in de Achterstraat. Toen hij in 1674 overleed, had een aanzienlijk deel van de Wijkse bevolking zich weer tot de oude religie bekeerd.

De staties die ten tijde van de Hollandse Zending werden ingericht, dienden ter vervanging van de oude parochies, waarvan de goederen waren toegewezen aan de Gereformeerde Kerk. Aan het hoofd stond een priester, die in kerkrechtelijke zin geen pastoor was, maar missionaris, al werd deze in de praktijk wel gewoon pastoor genoemd. In grotere staties, zoals die van Wijk, werd de priester bijgestaan door een kapelaan. De omvang van de statie was niet precies vastgelegd. Zij was veel groter
dan die van de laatmiddeleeuwse parochie. Zo vielen in eerste instantie ook Buren en Langbroek onder de statie van Wijk. Vanaf 1650 kende Langbroek echter een eigen statie, waartoe behalve Over- en Neder-Langbroek ook Doorn, Darthuizen, Cothen, Dwarsdijk, Wijkersloot en Werkhoven behoorden. Vanaf 1657 was deze statie gevestigd in het huis Molenstein aan de Langbroekerwetering. *  In 1674 werd de statie Langbroek alweer opgeheven en kwamen de genoemde plaatsen opnieuw onder Wijk, met uitzondering dan van Werkhoven, dat daarna enige tijd werd bediend door de pastoor van Bunnik. In de achttiende eeuw ressorteerden Cothen en Neder-Langbroek echter onder Werkhoven waar in 1695 een afzonderlijke statie werd opgericht. * 
Net als Langbroek beschikte ook Buren in het midden van de zeventiende eeuw korte tijd over een eigen priester. Later in de zeventiende en achttiende eeuw kwam de zielzorg hier echter in handen van de priesters (dominicanen) van de statie Tiel. Alleen de katholieken uit Rijswijk bleven aangewezen op de statie in Wijk. Pas nadat Buren in 1797 een eigen statie had gekregen, kwam daaraan een einde.

Nadien omvatte de statie Wijk bij Duurstede buiten het rechtsgebied van de stad nog de gerechten Over-Langbroek, Darthuizen, Leersum en Amerongen. *  Reeds in de achttiende eeuw behoorde het merendeel van de bevolking in dit gebied tot de katholieke kerk. Anno 1809 telde Wijk bij Duurstede 1043 communicanten tegenover 749 lidmaten van de hervormde kerk. In de veertig jaar daarna steeg dit aantal tot ca. 1200 communicanten (op ca. 1700 zielen) en daalde het aantal lidmaten tot ca. 500 (op ca. 1200 zielen). * 
Inmiddels hadden de jezuïeten in Wijk bij Duurstede het veld moeten ruimen. Op 12 december 1764 had kapelaan Carolus Wils-pater Joannes Wijnants was op 4 april 1764 overleden en een opvolger was nog niet benoemd-de statie ingevolge het kort daarvoor afgekondigde plakkaat der Staten van Utrecht tegen de reguliere priesters moeten overdragen aan de seculiere geestelijkheid. Nog diezelfde maand volgde de aanstelling van Joannes Hendricus Du Tromp als eerste pastoor van de parochie van Joannes Baptist te Wijk bij Duurstede. Net als zijn opvolgers werd Du Tromp benoemd door de aartspriester van Utrecht, die sinds 1723 het grootste deel van de bevoegdheden van de apostolisch vicaris had overgenomen. Onder Du Tromp werd de bestaande, veel te klein geworden schuurkerk aan de Achterstraat vervangen door een ruimer bemeten godshuis. De inwijding vond plaats op 21 juli 1772. Tegelijk werd ook een nieuwe pastorie gebouwd.

De vrijheid van godsdienst die een jaar na de komst van de Fransen in 1795 werd ingesteld, betekende een aanzienlijke verbetering van de positie van de katholieken in Nederland. Alle pogingen van de katholieken in Wijk om met een beroep op de grondwet van 1798 de protestanten ertoe te brengen de Grote Kerk weer aan hen terug te geven, liepen echter op niets uit. Toen in 1815 bovendien de oude schuurkerk aan de Achterstraat werd afgekeurd, als zijnde te bouwvallig en te klein, was nieuwbouw onvermijdelijk. In 1816/1817 werd daartoe van rijksdomeinen het terrein van het voormalige Maria Magdalenaklooster aangekocht. Behalve een kerk en een pastorie moest op dit terrein ook een nieuw armhuis komen, ter vervanging van het Armhuis dat de katholieken in 1805 hadden ingericht. De bouw van het Armhuis (ter plaatse van het Kleine Prinsenhuis, Kloosterstraat 33) kwam nog datzelfde jaar gereed. Ook de bouw van de kerk en de pastorie (ter plaatse van het Prinsenhuis, Kloosterleuterstraat 37), beide naar een ontwerp van architect A. Tollus, vorderde aanvankelijk goed. In de loop van 1818 werden zowel de kerk als de pastorie in gebruik genomen. De financiële middelen van de pastoor en het kerkbestuur waren echter niet toereikend om de bouw van de kerk te voltooien. Vanaf 1819 lag de bouw jarenlang stil. Pas nadat gemeente en provincie ten langen leste met een subsidie over de brug kwamen, kon de kerk in 1833 eindelijk worden afgebouwd. Op 26 november volgde de feestelijke inwijding.

Tot het begin van de negentiende eeuw begroeven ook de katholieken van Wijk hun doden in de Grote Kerk. Aan deze praktijk kwam een einde toen men de beschikking kreeg over een eigen kerk aan de Kloosterleuterstraat. Na de wijding van het kerkhof op 15 juni 1820 werden de kerk en het omliggende kerkhof als begraafplaats voor de katholieke gemeenschap in gebruik genomen. Op initiatief werd een broederschap opgericht voor de overledenen die de pastoor bij begrafenissen terzijde stond. *  Deze nieuwe situatie was echter maar van korte duur. In 1827 kwam een nieuwe wetgeving tot stand die het begraven in kerken en kapellen verbood en elke gemeente verplichtte tot de aanleg van een algemene begraafplaats voor alle kerkelijke gezindten. Aldus kwam het in 1828 ook in Wijk bij Duurstede tot de inrichting van een algemene begraafplaats aan de Steenstraat met een eigen afdeling voor de katholieken. In 1849 werd op deze afdeling een kleine gebedskapel gebouwd. Tenslotte kwam het in 1898 tot de aanleg van een R.K. Begraafplaats, eveneens aan de Steenstraat.

Met alle perikelen rond de bouw van de nieuwe kerk verliep de emancipatie van de katholieken in Wijk in de eerste helft van de negentiende eeuw buitengewoon moeizaam. Eerst na het herstel van de bisschoppelijke hiërarchie in 1853 kwam dit proces in een stroomversnelling. Nog in hetzelfde jaar ging de nieuwe aartsbisschop van Utrecht J. Zwijsen ertoe over de oude aartspriesterschappen door dekenaten te vervangen, waarbinnen de bestaande staties moesten plaatsmaken voor parochies. Wijk bij Duurstede, voorheen onderdeel van het aartspriesterschap Utrecht, werd ingedeeld bij het dekenaat Culemborg. De Wijkse pastoor Velthuijsen werd door Zwijsen tevens benoemd tot deken en ging voortvarend aan de slag. In 1854 werd Wijk bij Duurstede tot parochie verheven en een jaar later volgden ook de andere staties in het dekenaat. Daarbij werden alle pastoors opnieuw benoemd, ditmaal niet door de aartspriester maar door de aartsbisschop, en werden de grenzen van alle parochies nauwkeurig omschreven. De organisatie van het kerkbestuur werd opnieuw geregeld, evenals het beheer van de kerkelijke goederen. Het Algemeen Reglement voor Parochiale Armbesturen in het Aartsbisdom van Utrecht van 1855 plaatste het R.K. armbestuur nadrukkelijk onder toezicht van het kerkelijk gezag. De leden van het armbestuur moesten periodiek aftreden en benoemingen en herbenoemingen hadden voortaan de goedkeuring nodig van de (aarts)bisschop. Al deze maatregelen hadden ook gevolgen voor de door de pastoor, het kerk- en het armbestuur gevoerde administratie, die na 1854/55 een meer geordend en consistent karakter kreeg.

Met actieve steun van aartsbisschop Zwijsen vestigde zich in 1858 een klein convent van de in 1832 te Tilburg opgerichte Congregatie van de Zusters van de Liefde: het Liefde- of St.-Lambertusgesticht. Deze Zusters legden zich speciaal toe op de zorg voor arme kinderen, zieken en ouden van dagen. In Wijk bij Duurstede voerden zij vanaf 1860 het beheer over het R.K. Armhuis, dat dienst deed als ziekenzaal en bejaardenhuis. Reeds bij hun komst in 1858 waren zij belast met het onderwijs aan de bewaarschool en de naaischool, tot de oprichting waarvan het kerkbestuur twee jaar eerder had besloten. Nog datzelfde jaar was als onderkomen voor het gesticht en de beide scholen het Witte Huis aan de Walstraat aangekocht, waarvan het achterliggende perceel aan de westzijde werd begrensd door de Plantoensteeg en aan de oostzijde door perceel van het Armhuis aan de Kloosterleuterstraat. Na een ingrijpende verbouwing namen in juni 1858 vier zusters hun intrek in dit pand: twee voor de bewaarschool, een voor de naaischool en een voor de huishouding; de moeder overste volgde in september.

In 1879 verhuisden de jongens naar een nieuw lokaal in het verbouwde Armhuis en werd de vrijgekomen ruimte aan de Plantsoensteeg in gebruik genomen als 'taalschool' voor de meisjes. Ofschoon reeds in 1881 plannen werden gemaakt voor de bouw van een nieuw en groter Liefdegesticht als onderkomen voor het inmiddels in omvang verdubbelde convent, de beide scholen en het gasthuis, kwam het door weerstand vanuit het kerk- en armbestuur pas in 1898 tot concrete stappen. Een jaar later werd naar een ontwerp van architect A. Tepe een nieuwe vleugel in neogotische stijl gerealiseerd (Kloosterleuterstraat 31), annex aan het oude Armhuis. Deze aanbouw herbergde onder meer een regentenkamer, drie ruime kamers voor inwonende gasten en een op de zolder een aantal cellen voor de zusters. Aan de achterzijde bevond zich een kleine kapel. Tegelijkertijd kreeg de jongensschool een nieuw onderkomen in een pand aan de overzijde van Kloosterleuterstraat (nr. 24), waarbij het aangrenzende huis (nr. 26) werd ingericht als onderwijzerswoning. De meisjesschool werd in 1902 ondergebracht in een nieuw gebouw op de hoek van de Walplantsoen en de Plantsoensteeg.

Inmiddels had Velthuijsens opvolger, pastoor Smorenburg, ook verschillende pogingen in het werk gesteld om tot de bouw van een nieuwe kerk te komen. De neoclassistische 'waterstaatskerk' van Tollus werd al spoedig als ouderwets en te klein beoordeeld. Het aantal zielen was in de loop van de negentiende eeuw immers gestaag toegenomen. Pas nadat pastoor Pruijn de plaats van Smorenburg had overgenomen lukte het om voldoende kapitaal bijeen te brengen om de gewenst uitbreiding te realiseren. In 1907 werd het koor van de kerk gesloopt, waarna een transept en een koor in neogotische stijl werden gebouwd naar een ontwerp van architect W. te Riele Gzn. uit Deventer. Dertig jaar later werd ook het resterende deel van de oude kerk vervangen. Het ontwerp voor het nieuwe schip en de toren was afkomstig van A.J. Vosman, een leerling van Te Riele.

De nieuwe wetgeving voor het Lager Onderwijs uit 1902 en 1917 noodzaakte het kerkbestuur, dat tevens fungeerde als schoolbestuur, tot een andere opzet van de R.K. Jongens- en de R.K. Meisjesschool. Het bestaande gebouw van de meisjesschool aan de Plantsoensteeg (St. Jozef), dat al in 1913 als onvoldoende was beoordeeld door de gezondheidscommissie, werd in de jaren 1919-1922 gerenoveerd en met twee lokalen uitgebreid. Tegelijkertijd gaf het kerkbestuur opdracht tot de bouw van een nieuwe school met gymnastieklokaal voor de R.K. Jongensschool (St. Antonius) aan het Plantsoen. Dit nieuwe schoolcomplex bood tevens onderdak aan een school voor Uitgebreid Lager Onderwijs. Daarmee werd in een belangrijke behoefte voorzien. Reeds in 1915 hadden ouders bij het kerkbestuur een petitie ingediend, waarin zij aandrongen op uitbreiding van de bestaande jongensschool met U.L.O. of M.U.L.O. omdat het bestaande lager onderwijs voor veel vervolgopleidingen niet meer voldeed. *  In het oude schoolgebouw aan de Kloosterleuterstraat werd in 1948 een Fröbelschool geopend. Twee jaar later opende ook de R.K. Huishoudschool zijn deuren aan de Muntstraat (nr. 36-38). In eerste instantie werd ook deze school geleid door de zusters van het Liefdegesticht, maar aan deze taak kwam een einde toen het gesticht in 1956 werd opgeheven. In 1966 kwam de R.K. Huishoudschool samen met de nieuw opgerichte L.T.S. onder beheer van de stichting Nijverheidsonderwijs voor Wijk bij Duurstede en omstreken. De invoering van de Wet op het Voortgezet Onderwijs (Mammoetwet) leidde eind jaren 1960 tot een samengaan van de Jongens- en de Meisjesschool in één gezamenlijke R.K. basisschool en de omzetting van de U.L.O. in een M.A.V.O.