De Christelijke Gereformeerde Kerk is ontstaan op 17 juni 1869 door de vereniging van de Christelijke Afgescheiden gemeenten en de Gereformeerde Kerk in Nederland (voorheen de Gereformeerde Gemeente onder ’t Kruis).

De Christelijke Gereformeerde Kerk van Dordrecht(-Centrum) vindt echter zijn oorsprong in de Christelijke Afgescheiden Gemeente van Dordrecht. De geschiedenis loopt tot 31 oktober 1850 parallel met die van de Gereformeerde Kerk van Dordrecht. *  Op die datum breekt ds. S.M. Flesch met de Christelijke Afgescheiden Gemeente Van Dordrecht.

Begin 1850 ontstaan er moeilijkheden tussen ds. Flesch en zijn kerkenraad. Ondanks bemiddeling van de classis scheurt de gemeente. Ds. Flesch onttrekt zich op 31 oktober 1850 met zijn ”gemeente”, die volgens classicale gegevens uit 33 personen bestond, aan het kerkverband van de Afgescheidenen. Op deze datum ontstaat dus de gemeente die nu de naam "Christelijke Gereformeerde Kerk Dordrecht-Centrum" draagt.

Er is echter geen enkel bewaard gebleven stuk waaruit blijkt hoe deze gemeente de eerste tijd heeft gefunctioneerd. Ook is niet bekend waar ze de eerste tijd hun samenkomsten hebben gehouden.
In mei 1851 koopt ds. Flesch samen met ouderling J. Groeneveld, een vlasboer uit Dubbeldam, het woonhuis en het daarachter gelegen pakhuis aan de Kuipershaven waar tot 1826 de Rooms Katholieke gemeente samenkwam. Deze voormalige schuilkerk wordt door hem weer als kerk ingericht.

Begin 1852 komt hij in contact met ds. Cornelis van den Oever, waarna hij zich met zijn gemeente aansluit bij Gereformeerde Gemeenten onder het Kruis. Maar evenals op alle plaatsen waar ds. Flesch heeft gestaan, ontstaan ook hier weer grote problemen. In de zomer van 1853 breekt hij met zijn gemeente en met de Kruisgezinden en gaat verder als boekhandelaar en handelaar in scheepsbenodigdheden.

Zijn opvolger ds. N. Wedemeijer, komt in 1859 samen met een deel van de Kruisgezinde gemeenten in conflict met ds. Van den Oever. De gemeente van de Kuipershaven volgt ds. Van den Oever en ds. Wedemeijer komt enkele jaren met een deel van de gemeente samen in een door hem gebouwd kerkje aan het Bagijnhof.

Nadat ds. A. Verheij in 1861 door ds. Van den Oever als predikant in Dordrecht aan de Kuipershaven wordt bevestigd, volgt al snel de breuk met de “Van den Oever” groep. Ze staan een tijd geheel op zichzelf zoals uit de notulen blijkt, die ds. Verheij vanaf 1863 zelf schrijft.

In 1867 sluit ds. Verheij zich met zijn gemeente weer aan bij de Kruisgezinden die sinds 1863 de naam Gereformeerde Kerk in Nederland draagt.
In 1869 verenigen de Christelijke Afgescheiden Gemeenten zich met de Gereformeerde Kerk en gaan verder onder de naam Christelijke Gereformeerde Kerk. Dordrecht heeft dan twee Christelijke Gereformeerde Gemeenten die op zichzelf blijven staan met de toevoeging van respectievelijk Afdeling Kromhout ( de latere Gereformeerde Kerk) en Afdeling Kuipershaven.

Doordat de kerk aan de Kuipershaven te klein werd, is op 6 december 1885 een nieuw gebouwde kerk aan de Lindengracht, de latere Museumstraat in gebruik genomen.

In 1892 verenigt ds. D.J. van Brummen zich met het grootste deel van zijn gemeente met de Gereformeerde Kerken, zij het met een gravamen (bezwaar) betreffende de veronderstelde wedergeboorte. Binnen het nieuwe synodale verband noemden de Dordtse gemeenten zich na 1892 Gereformeerde Kerk van Dordrecht met als toevoeging voor de Afdeling Kromhout A; Lindengracht, de voormalige kruisgemeente dus, B; en de dolerenden van de Westerkerk C. In 1896 besluit op dogmatische gronden de kerkenraad van B en de grote meerderheid van de leden het kerkverband te verlaten en zich te voegen bij hen, die steeds Christelijke Gereformeerde Kerk waren gebleven.

Het deel dat Christelijk Gereformeerd was gebleven vergaderde in de zaal van de Schildersbond aan de Cornelis de Wittstraat. Notulen van deze periode zijn niet bewaard gebleven. Wel zijn er notulen van de meerdere vergaderingen en vermeldingen in het kerkelijk weekblad “De Wekker”. * 

Door groei van de gemeente werd ook het kerkgebouw in de Museumstraat te klein, waarna besloten werd over te gaan tot de bouw van een nieuwe kerk. Deze verrees op de hoek van de Dubbeldamseweg en de Singel en werd op 7 april 1921 in gebruik genomen.

Om verschillende redenen werd besloten om een tweede Christelijke Gereformeerde gemeente te stichten. Op 20 mei 1963 wordt de huidige Christelijke Gereformeerde Kerk van Dordrecht Zuid, de “Zuidhovenkerk” geïnstitueerd. De bestaande kerk kreeg de naam Christelijke Gereformeerde Kerk Dordrecht-Centrum.

Op 26 april 1976 onttrok de toenmalige predikant ds. M. Pronk zich uit de Christelijke Gereformeerde Kerken en stichtte een nieuwe gemeente die zich op 6 juni 1976 aansloot bij de Oud Gereformeerde Gemeenten in Nederland. Zij bouwden een nieuwe kerk aan de Markettenweg in Dordrecht.