Ten behoeve van de toen zoo talrijke zwervers en andere arme passanten bestond in de middeleeuwen in iedere stad van eenige beteekenis vaak meer dan één hospitium, spitaal of gasthuis, waarin behoeftige gasten - dit zijn vreemdelingen, niet-stadgenooten - voor een paar nachten een onderkomen konden vinden.
Wanneer de stichter van zulk een gasthuis, zooals veelal het geval was, niet in staat was of weinig lust gevoelde om zelf de dagelijksche zorg voor zijne stichting op zich te nemen nam hij het in die dagen gebruikelijke middel te baat om daarin te voorzien: hij richtte dan in het gasthuis een zoogenaamde broederschap op. Zulke gasthuisbroederschappen waren vereenigingen van vrome mannen en vrouwen die enkel om het goede werk dat zij daarmede verichtten de zorg voor het gasthuis waaraan zij verbonden waren op zich namen en tevens, als de stichter daarin niet of niet voldoende voorzien had, door het houden van inzamelingen in de geldelijke behoeften voorzagen.
Reeds zeer vroeg, wellicht in het begin der 13de eeuw, hebben Schepenen en Raad hier ten stede een gasthuis gesticht en daarin tevens een broederschap opgericht. Deze - iedere dergelijke vereeniging koos zich een patroon - noemde zich naar den Heiligen Geest, zoodat het hospitium den naam kreeg van het Heilige Geestengasthuis.

In Januari 1283 - het is de oudst bewaard geblevene - stelden Schepenen en Raad een ordonnantie vast op de stichting - "domus Sancti Spiritus et nostri hospitalis in Daventria" - , waarbij zij bepaalden dat er met het oog op de geringe geldmiddelen slechts 12 broeders en zusters, gezond van lichaam, tot het verrichtten der dagelijksche werkzaamheden, benevens een dienstdoend priester, zouden inwonen; dat de gelegenheid openstond om tegen betaling van een bedrag, waaruit men zou kunnen worden onderhouden, te worden opgenomen; dat de nalatenschappen dezer kostkoopers bij overlijden aan de stichting zouden vervallen; en dat verdere armen en behoeftigen in zoo groot mogelijken getale zouden worden opgenomen; terwijl ten slotte twee met name genoemde burgers als provisoren - "officialis hospitalis" werden aangewezen *  .
Deze ordonnantie werd in 1285 door den bisschop van Utrecht in dezelfde bewoordingen vastgesteld en bevestigd, waarbij hij tevens de broeders, zusters en provisoren op straffe van excommunicatie beval de gemaakte bepalingen getrouw na te leven * 

Uit de ordonnantie van 1283 blijkt dat het Heilige Geestengasthuis in het laatst der 13de eeuw van bestemming veranderd was en niet meer, zooals oorspronkelijk, uitsluitend diende als logement voor doortrekkende vreemdelingen. Immers naast deze herbergde het reeds toen ook arme mannen en vrouwen, hetzij om niet, hetzij tegen betaling. Ongemerkt en zonder schokken was deze verandering tot stand gekomen; eerst was het gasthuis, toen het over enkele inkomsten ging beschikken, aan de arme passanten eenig voedsel gaan geven, vervolgens, toen het door verschillende schenkingen en legaten vermogender was geworden, werd - zoo is het ook elders gegaan - het verstrekken van tijdelijk logies aan behoeftige vreemdelingen bijzaak en werd het huis voortaan een instelling hoofdzakelijk bestemd tot het opnemen van oude mannen en vrouwen, die behalve een onderkomen ook hun dagelijksch voedsel en de noodige verpleging aldaar konden vinden.
In overeenstemming hiermede bepaalt de volgende ordonnantie - die van 1418 - dat zij die om Godswil onderkomen vragen voor één nacht zullen worden geherbergd: dat te Deventer woonachtige armen en ouden van dagen, die den kost niet meer kunnen verdienen, door Schepenen en Raad met eene plaats in het gasthuis kunnen worden begiftigd; en dat naast deze door het stedelijk bestuur benoemde kostgevers ook kostkoopers - dit diende van oud als bron van inkomsten - konden worden opgenomen, die daartoe met de provisoren een kostcontract afsloten. Dan waren er twee inwonende priesters, waarvan één als "ambochtsman" of beheerder van alle bezittingen eenmaal 's jaars aan de provisoren rekening en verantwoording moest afleggen. Provisoren waren thans niet meer zooals in den beginne twee willekeurige burgers doch er werden voortaan twee schepenen en twee gemeenslieden als zoodanig aangewezen.

Voorts waren in het gasthuis twaalf zusters, aan enkelen waarvan de verzorging en verpleging der armen en zieken was opgedragen, terwijl de anderen met de huishoudelijke bezigheden, ook het bakken en brouwen, belast waren * 

Van broeders wordt in deze ordonnantie niet meer gesproken. Vond men wellicht de hulp van vrouwen voor de betreffende werkzaamheden beter dan die van mannen, daarenboven had een weldadig echtpaar een vijftigtal jaren te voren een zekere som gelds beschikbaar gesteld om daaruit twaalf zusters in het gsathuis te onderhouden. Zij behoorden tot de orde van St. Franciscus en stonden bekend als "gasthuisnonnen" of "bagijnen in het Geesten gasthuis" * 
Aldus is de toestand ook gedurende het grootste gedeelte der 16e eeuw gebleven. Doch toen in 1591 de gereformeede kerk hier ter stede de heerschende geworden was moest er noodwendig verandering komen: de geestelijke zusters, aan wie tot nog toe de verzorging der bewoners was opgedragen, verdwenen en werden vervangen door betaalde krachten; ook voor de beide inwonende geestelijken was uit den aard der zaak geen plaast meer en de priester Gerryt Cruse, die van 1552 af als rector de administratie gevoerd had, legde in Mei 1592 voor het laatst rekening en verantwoording af. Het dagelijksch beheer werd voortaan opgedragen aan twee, in de 18e eeuw aan drie of vier provisoren, door Schepenen en Raad uit de Gezworen Gemeente gekozen. Zij waren rekenplichtig aan de twee overprovisoren uit het stedelijk bestuur, waarvan telken jare op St. Peters-octaaf één door de schepenen uit hun midden en één door de raden uit hun midden benoemd werd.
In de bestemming zelve van het gasthuis is echter, ook na 1591, geen vernadering gekomen: er zijn steeds kostkoopers en door Schepenen en Raad benoemde kostgevers gebleven, terwijl tot het laatst der 17e eeuw toe voor behoeftige zwervers een bepaald vertrek - men sprak van "de wandelaerscamer" - bleef bestaan.

In den beginne verkeerde de stichting in verre van rooskleurige omstandigheden: het stedelijk bestuur had alleen het gebouw doch geen afzonderlijke fondsen beschikbaar gesteld. En de Heilige-Geesten broederschap zal dan ook aanvankelijk een zeer moeilijke taak te vervullen hebben gehad.
Dank zij echter den bekenden weldadigheidszin onzer middeleeuwshe voorouders waren door schenkingen en legaten de inkomsten der stichting allengs gestegen, en kon een steeds grooter aantal behoeftigen worden opgenomen. En dien ten gevolge werd het Heilige Geesten gasthuis sedert de 18e eeuw ook het Groote gasthuis genoemd, eene benaming waaronder de stichting thans uitsluitend bekend staat.
Oorspronkelijk was het gasthuis gelegen aan de Brink ter plaatse van de tegenwoordige perceelen n. 73 (Birnie's Exploitatie Maatschappij) en n. 74 (firma Köler en Ankersmit), en was de hoofdingang in de Kleine Overstraat. In eene op 15 Maart 1644 gehouden vergadering van het stedelijk bestuur met de Gezworen Gemeente werd door de vertegenwoordigers van vier straten voorgesteld om het Heilige Geesten gasthuis te verplaatsen en het gebouw aan de Brink tot "bequame woningen" te verbouwen. De gemeenslieden uit de vier andere straten verklaarden zich hiertegen doch Schepenen en Raad schaarden zich aan de zijde der voorstellers en zouden "daerop te gelegener tijdt ten besten verdacht sijn" * 
Het oog viel op het muntgebouw aan de Smedenstraat, dat als zoodanig geen dienst meer deed en stond waar thans nog een gedeelte van het Groote en Voorster gasthuis gelegen is.

Den 1sten April 1645 besloten Schepenen en Raad dat het Heilige Geesten gasthuis "mett eerster gelegentheyt in de Munte verlegt ende deselve daertoe geappropriert sall worden".
Aan de achterzijde van dit gebouw lag het zich tot de Bagijnenstraat uitstrekkend terrein van het voormalig Meester Geertshuis, waardoor dus tevens de gelegenheid bestond het gasthuis zoo nodig te kunnen uitbreiden, een gelegenheid, waarvan in den loop der tijden meermalen gebruik is gemaakt.
Zoo zijn reeds twee jaren later om een enkel voorbeeld te noemen, een zevental "proevenaershuyskens" bijgebouwd * 
In de 18e eeuw is het H. Geesten of Groote gasthuis met het Voorster gasthuis vereenigd geworden (zie hierachter 'Het Voorster Gasthuis').