Op verzoek van mr. L. Oldenhuis Gratama, dr. M.J. Noordewier en mr. H.J. Smidt werd in 1854 door de Staten van Drenthe besloten een subsidie te verlenen voor de stichting van een provinciaal museum voor Drentse oudheden. *  Aanleiding tot dit verzoek was een in het voorjaar van 1854 gehouden tentoonstelling van Drentse oudheden ter gelegenheid van het 9e Landhuishoudkundig Congres te Assen. Gedeputeerde Staten benoemden op 28 november daaropvolgend een commissie van zeven leden, die belast werd met de inrichting van en het bestuur over het museum *  . Voorzitter van de commissie werd Oldenhuis Gratama, secretaris Smidt. Van de subsidie - fl.100 - mocht de commissie een kast voor de oudheden aanbrengen in een kamer van het provinciaal gouvernementsgebouw.

De jaren na de stichting werden besteed aan het verwerven van allerlei voorwerpen, die als Drentse oudheden beschouwd werden. Op 10 april 1867 stelden Gedeputeerde Staten een aantal bepalingen voor het museum van oudheden vast *  . De bestemming ervan werd nu als volgt omschreven: het museum moest de verzamelplaats zijn van voorwerpen van Germaanse, Romeinse of latere oorsprong, in Drenthe gevonden of er in elk geval betrekking op hebbend. Voorts konden in het museum worden opgenomen kaarten, tekeningen, gravures, foto's en portretten en ten slotte boeken en drukwerken over de vroegere rechtstoestand, geschiedenis en oudheden van Drenthe.

In 1882 werd begonnen met de uitgave van de Nieuwe Drentsche Volksalmanak, een jaarboekje dat moest dienen als opvolger van de tweemaal, in 1851 en 1868, gestaakte Drentsche Volksalmanak. De redactie kwam in handen van een der commissieleden, dr. H. Hartogh Heys van Zouteveen.

Ter gelegenheid van het bezoek van de koninginnen Emma en Wilhelmina in 1895 ontving het museum enige voorwerpen, die niet zozeer als oudheden bestempeld konden worden *  . Omdat men ze toch in de verzameling wilde opnemen, werd besloten de naam te wijzigen in Provinciaal Museum van Oudheden en Geschiedkundige Voorwerpen in Drenthe *  .

De huisvesting heeft in de loop der jaren vele moeilijkheden gegeven. Omdat de ruimte in het provinciehuis veel te klein was geworden, verhuisde het museum in 1888 naar een huis aan de Noordersingel te Assen, eigendom van W. Somer, waar ook het Rijk ruimte had gehuurd voor Drenthes archieven *  . Doch ook de lokalen in dit huis werden al spoedig te krap voor de talrijke aanwinsten. Daarom werd besloten een deel van het nieuw te bouwen rijksarchiefgebouw in te richten als museum. Op 1 november 1902 ging de huur door het museum van deze ruimte in *  . Naast de lokalen in het Rijksarchiefgebouw kreeg het museum in 1955 de beschikking over meer ruimte, toen de provincie Drenthe het Ontvangershuis aan de Brink te Assen aankocht *  . Deze situatie bleef gehandhaafd tot en met 1973; in dat jaar verhuisde het provinciaal bestuur naar een nieuw onderkomen en kwam het oude provinciehuis geheel ter beschikking van het museum. Bovendien had het rijksarchief de tot dusver verhuurde ruimte nodig voor eigen uitbreiding.

Een geheel nieuwe organisatiestructuur kreeg het museum in 1954 *  . Het provinciaal bestuur nam de verzorging van deze tak van de provinciale huishouding rechtstreeks op zich. Daarom werd de Commissie van bestuur opgeheven en kwam er een Commissie van Advies, bestaande uit negen personen. De werkzaamheden van het museum werden verdeeld: een prae- en protohistorische afdeling onder een conservator en een cultuur- en kunsthistorisch gedeelte onder een directeur. Bovendien werd aan de dienst toegevoegd een Bureau Monumentenzorg. De Commissie van Advies werd in 1971 door Gedeputeerde Staten opgeheven.

Het archief van het museum tot 1900 werd in 1974 aan het rijksarchief overgedragen *  . In 1984 volgde het gedeelte tot 1954, het begin van de nieuwe organisatiestructuur. Een inventaris van het eerste gedeelte verscheen in druk in 1975, als onderdeel van de inventaris van de archieven van het Provinciaal Bestuur van Drenthe; deze inventaris is opgenomen in de inventaris van het totale archief over de periode 1854-1954, die in 1985 vervaardigd werd.