De roep om hervormingen in de kerk, die zich in de zestiende eeuw steeds luider deed horen, ging niet onopgemerkt aan Brielle voorbij. Reeds in 1525 zou in Brielle een Augustijner monnik ketters gepreekt hebben. In 1528 werd de pastoor het Zuideindse gasthuis beschuldigd Lutherse denkbeelden te koesteren. Brielle telde eveneens weldra een klein aantal Wederdopers. De bekende Jan Beukelsz. van Leiden en Gerrit Boekbinder herdoopten in 1533 eigenhandig enige Brielse burgers. Het duurde niet land voordat de gevestigde kerk en het wereldlijk gezag maatregelen gingen treffen tegen de ketterij. Een aantal Briellenaren heeft hierbij het leven gelaten. De bekendste martelaar is wel Engel Willemsz. de Merel, beter bekend als Angelus Merula. Geboren uit een welvarend Briels geslacht studeerde hij rechten en theologie, waarna hij zich als notaris in zijn geboortestad vestigde. Als waarnemend pastoor van de Maarlandse kerk had hij zich verdacht gemaakt, maar hij was met rust gelaten. Als pastoor van Heenvliet trok hij opnieuw de aandacht van de kerk. In 1552 werd hij bezocht door een kerkelijke inquisiteur, hierop volgden jaren van opsluiting en verhoor. In 1557 werd hij, bijna 80 jaar oud, in Bergen (Mons) naar de brandstapel geleid.

Vanaf het einde van de jaren vijftig vinden we talrijke sporen van ketterij. *  De burgemeesters en schepenen van Brielle waren afkerig van ketterjagerij en bestraften verdachten slechts licht. *  Niettemin week een aantal Briellenaren uit naar Emden vanwaar zij contact onderhielden met de achtergebleven geloofsgenoten. In Brielle waren dit zeker niet de minste onder de bevolking. Marie Heerman, de rijke weduwe van de rentmeester-generaal Jan Cornelisz. van Kerkwerve, nam onder hen een eerste plaats in. Anderen waren de schout, een burgemeester en enige schepenen. De geestelijk leider van de nieuwgezinden was Andries Cornelisz., een kapelaan van de St. Catharijnekerk, die op last van de bisschop een preekverbod had gekregen. Op 26 augustus woedde in Brielle de Beeldenstorm, of beter een ‘beeldenzuivering’. Volgens een beraamd plan, en onder leiding van de schout Eeuwout Cornelisz., werden de beelden weggenomen uit de kloosters van Brielle en Rugge. De beide kerken bleven gespaard. *  In oktober werden alsnog de beelden uit de Maarlandse kerk weggenomen.